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クマムシ博士のむしブロ

クマムシ博士が綴るドライな日記

クマムシでも分かる。生殖医療・遺伝子治療技術「ミトコンドリア置換法」

科学・研究 むしマガ

2016年と2017年、遺伝子改変を含む生殖医療技術「ミトコンドリア置換法」が施された子どもが相次いで誕生した。今後の生殖医療動向に大きな影響を与える出来事だといえよう。


ゲノム編集による遺伝子治療の臨床試験も本格化し、今後はヒトへの遺伝子改変実施が急速に行われるようになる可能性がある。ここでは、世界で物議を醸しているミトコンドリア置換法について解説する。


ミトコンドリアとは


私たちの細胞には、ミトコンドリアという細胞小器官が多数存在する。ミトコンドリアには、生命活動に必要なエネルギーを作る役割がある。


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図1. クマムシと細胞とミトコンドリア


細胞に存在するDNAの大部分は核の中に収められているが、ミトコンドリアにも独自のDNAがある(ヒトでは37の遺伝子がある)。細胞と同様に、ミトコンドリアもDNA複製を伴いながら分裂、増殖する。


ミトコンドリアはもともとは別個の細菌であり、それが細胞内に入り込んで共生したと考えられている(細胞内共生説)。ミトコンドリアはSF小説『パラサイト・イヴ』のネタにもなっているので、知っている人も多いかもしれない。


ミトコンドリア病


ミトコンドリアDNAは、核DNAに比べて変異しやすい。ミトコンドリアDNAに起きた有害な変異が修復されないと、正常に機能しない異常ミトコンドリアが生じる。


ミトコンドリアに異常があると、エネルギーを生産する機能が低下する。ミトコンドリア病患者は、脳や筋肉など、とくにエネルギーを要する部位で障害が出やすくなる。ミトコンドリア病の15%ほどはミトコンドリアDNAの変異が原因である(残りは核DNAの変異が原因)。*1


生まれてくる子どものうち5000~10000人に1人が、ミトコンドリアDNAの異常に起因したミトコンドリア病に疾患しているとされる。ミトコンドリア病の重篤さの程度は細胞内の異常ミトコンドリアの割合や変異したミトコンドリア遺伝子の種類によるが、多くは成人する前に死亡してしまう。


すべてのミトコンドリアは母親の卵からのみ引き継がれる。よって、母親のミトコンドリアDNAに異常がある場合、その母親の子どもには異常ミトコンドリアが引き継がれることになる。ミトコンドリア病の有効な治療法は、限られているのが現状だ。


ミトコンドリア置換法


ミトコンドリア置換法は、生まれてくる子どものミトコンドリア病を予防する方法として考案された。この方法では、卵の中の異常ミトコンドリアを、第三者の女性の卵に由来する正常ミトコンドリアで置き換える。


ミトコンドリア置換を施された受精卵には、卵由来の核DNA、精子由来の核DNA、そして第三者に由来するミトコンドリアDNAを含む。つまり、この受精卵から発生した子どもは三人の親に由来するDNAをもつことになる。ミトコンドリア置換法は別名「3人体外受精法(three-person in vitro fertilization (IVF))」ともよばれる。


ミトコンドリア置換法には前核移植法(pro-nuclear transfer (PNT))と卵子紡錘体移植法(maternal spindle transfer (MST))がある。


前核移植法


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図2. 前核移植法


1. 体外受精により、異常ミトコンドリアをもつ母親の卵(母親の核DNAを含む)と、父親の精子(父親の核DNAを含む)を受精させる。

2. 受精卵から核DNA(前核DNA、母親と父親の核DNAを含む)を取り出す。

3. 正常ミトコンドリアをもつ第三者女性の卵(第三者女性の核DNAを含む)と、父親の精子を受精させた受精卵を用意する。この核DNA(第三者女性と父親の核DNA)を除いた受精卵に、2の前核DNA(母親と父親の核DNA)を注入する

4. 正常なミトコンドリアをもつ受精卵ができる。細胞分裂がしばらく進んだ後に、母親の子宮にいれる。


卵子紡錘体移植法


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図3. 卵子紡錘体移植法


1. 変異ミトコンドリアをもつ母親の卵から核DNA(紡錘体-染色体複合体)を取り出す。

2. 正常ミトコンドリアをもつ第三者女性の卵から核DNA(紡錘体-染色体複合体)を移植する。

3. 体外受精により、2の卵に父親の精子(父親の核DNAを含む)を受精させる。

4. 正常なミトコンドリアをもつ受精卵ができる。細胞分裂がしばらく進んだ後に母親の子宮にいれる。


ミトコンドリア置換法の実施


2015年、イギリス議会下院は、ミトコンドリア置換法の臨床試験実施の開始について賛成多数で承認された。だが、生殖医療技術の臨床試験実施の可否について実行力をもつイギリスのヒト受精・胚機構(Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA))は慎重な姿勢をとっており、当国での臨床試験は2016年まで実施されていなかった。


2016年、アメリカのNew Hope Fertility CenterのJohn Zhangらは、ミトコンドリア置換法をメキシコで実施したと発表した。母親のヨルダン人女性は、ミトコンドリアDNA変異に起因したリー症候群というミトコンドリア病を患っており、すでに4人の子どもを流産で失い、さらに2人の子どもも出生後に亡くしていた。


メキシコでは、ミトコンドリア置換法の臨床試験の実施についての法的規制は設けられていない。今回は卵子紡錘体移植法により、母親の核DNAを取り出したのち、正常ミトコンドリアをもつ第三者女性の卵に移植した。その後、父親の精子を受精させ、受精卵を母親の子宮に戻した。


この臨床試験により、男の子が誕生。子どもにはとくに目立った異常は観察されていないという。メキシコの他に、ウクライナや中国など、ミトコンドリア置換法について法整備がされていない国ではすでにこの技術の臨床試験が実施されたとする報告がある。


ミトコンドリア置換法のデメリット


一見すると、ほとんど問題のない治療に見えるミトコンドリア置換法だが、懸念材料は多い。まず第一に問題なのが、卵から卵に核DNAを移植する際に、母親由来の異常ミトコンドリアを少なからず持ち込んでしまうことだ。


技術的な限界で、母親の卵から核DNAを取り出す際に、どうしても異常ミトコンドリアも一緒に取り出してしまう。今回メキシコで行われた臨床試験でも、生まれた子どもの細胞には少なからず異常ミトコンドリアが含まれていた。


持ち運ばれた患者由来の異常ミトコンドリアの割合がたとえわずかだとしても、細胞分裂を重ねるごとにこの異常ミトコンドリアの割合が著しく増加する場合があることが、生体外で行われた実験で確認されている。もしそのようなことが今回の男の子に起これば、成長とともにミトコンドリア病を発症してもおかしくない。


また、核DNAとミトコンドリアDNAは進化の過程で協調関係を築いてきたことを示唆するデータも報告されている。異なる系統のマウス間で正常ミトコンドリアを交換した場合、生体リズムが変化したりストレス耐性が低下するなどの生理的影響が見られた。*2


ミトコンドリアはエネルギー生産だけではなく、幅広い細胞機能にも関わっている。ミトコンドリアにはまだ生物学的に未知の部分が多いため、ミトコンドリア置換法には大きな潜在リスクがある。生まれた子どもが異常をもつようになる可能性は高いかもしれない。ヒトへの実施を本格化する前に、ミトコンドリア置換法により出生したマウスやサルなどの実験動物を長期観察する必要があるだろう。


また、これはミトコンドリア置換法に限らないが、遺伝子が改変された子どもの人権も考慮しなければならない。今回のミトコンドリア置換法の実施により誕生したのは男の子なので、この子のミトコンドリアが子孫に受け継がれることはないが、女の子の場合には子どもにも第三者のミトコンドリアを受け渡すことになる。


今後の展望


現時点では、ミトコンドリア置換法を実際に採用するのは時期尚早に思える。ミトコンドリア置換法の実施には、患者由来の異常ミトコンドリアの持ち込みをできるかぎりゼロに近づけること、そして、出生した子どもの長期的な安全性が保証されることが重要だろう。


だが、すでに臨床試験が始まったあとでは、法規制のゆるい国ではミトコンドリア置換法による治療が次々と行われていきそうだ。これは生殖系列への遺伝子改変に対する意識ハードルが下がることにもつながる。ゲノム編集による生殖系列への遺伝子改変も次第に行われる可能性が高まったと言える。


最初は治療目的で、そして徐々に、より優れた特徴をもつ子どもを誕生させる目的で「デザイナーベイビー」を作ろうとする親と医者が出てくる日も、そう遠くないのかもしれない。ただ、今の段階でミトコンドリア置換法を取り入れるのは、上記の理由から、思いとどまったほうがよいだろう。


※本記事は有料メルマガ「むしマガ」366号「クマムシでもわかる。生殖医療・遺伝子治療技術「ミトコンドリア置換法」」に掲載されたコンテンツの一部です。

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【参考資料】

生殖医療の衝撃: 石原 理 著

ミトコンドリア・ミステリー: 林 純一 著

ヒト生殖細胞系におけるミトコンドリア置換の開始がグローバルポリシーーに与える潜在的影響

ミトコンドリア遺伝病の生殖系列細胞の遺伝子治療へむけた紡錘体置換法

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Mitochondrial replacement, evolution, and the clinic

Reproductive BioMedicine Online

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horikawad.hatenadiary.com

*1:核DNAにもミトコンドリアの機能を制御するタンパク質がコードされている。このうちの76の遺伝子によってコードされるタンパク質は、ミトコンドリア由来のペプチドと相互作用する。

*2:これとは逆に、異なる系統マウスのミトコンドリアを置換することで長寿になったとする報告もある。